改变染色体

乳腺癌:靶向治疗可能导致治疗耐药

如果在细胞分裂过程中染色体分布不均或发生改变，这通常会损害子细胞并损害它们的活力。然而，在癌细胞中却不是这样，在某些情况下，染色体不稳定实际上会带来生长优势。

此外，德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家已经在小鼠身上证明，染色体的变化会导致乳腺癌细胞对治疗产生耐药性。因此，研究人员对肿瘤细胞规避治疗效果的机制有了新的认识。

科学家们现在在EMBO分子医学杂志上发表了他们的发现。

乳房核磁共振成像

在细胞分裂时，母细胞的染色体通常平分给两个子细胞。在这个过程中，染色体的结构或数目上的错误被称为染色体不稳定。对受影响的细胞造成的后果是严重的:产生错误数量的蛋白质，新陈代谢失去控制，细胞通常最终死于程序性细胞死亡(凋亡)。

癌细胞的情况则不同。异常数目的染色体似乎提供了一种生存优势。染色体不稳定性被认为是癌症不良病程的一个指标，也被认为与治疗耐药性有关。然而，这种生存优势背后的机制以前并不清楚。事实上，90%的实体瘤和75%的造血肿瘤染色体分布不均匀。德新社的Rocio Sotillo解释说。并不一定是整个染色体分布不均匀。染色体片断也可能丢失或复制。

Sotillo和她的团队现在证明了染色体不稳定本身可能导致治疗耐药性。为了做到这一点，研究人员运用了分子生物学领域的各种技巧，培育了能够被明确激活癌症促进基因KRAS的小鼠。这些动物因此患上了乳腺癌。在第二组老鼠中，研究人员激活了KRAS旁边的另一个基因，因此导致了非常明显的染色体不稳定。

一些原本染色体稳定的肿瘤细胞通过获得染色体不稳定而在治疗中存活。这增加了他们产生治疗耐药性的机会

Rocio Sotillo

在下一步，DKFZ的科学家再次关闭这些基因，这在原则上模拟了靶向治疗的效果。从理论上讲，两组患者的癌症生长都应该停止。然而，在超过20%的具有染色体不稳定的动物中，肿瘤继续生长。他们对6.6%的小鼠做了同样的实验，这些小鼠中只有KRAS被激活，染色体不稳定没有被诱导。

此外，当研究人员继续观察肿瘤的生长时，他们发现，那些染色体没有被利用遗传技巧变得不稳定的肿瘤也显示出异常。事实上，细胞分裂的错误率与一开始就诱发染色体不稳定的动物一样高。

对耐药肿瘤进行的更详细的遗传分析显示，在半数受影响的小鼠中，某些染色体片段已被复制。在此过程中，一种已知的致癌基因对许多肿瘤产生治疗耐药性，也被复制。科学家们用一种以致癌基因编码的信号蛋白为靶点的物质来治疗这些动物，结果所有的肿瘤都缩小了。这个涉及到激活和关闭基因的技巧使我们能够模拟靶向癌症治疗。染色体不稳定性作为遗传变异的驱动因素，在与治疗相关的选择压力下，通过癌细胞的耐药发展，赋予了生存优势。Sotillo解释道，总结了结果。一些原本染色体稳定的肿瘤细胞同时通过获得染色体不稳定而存活下来。这增加了他们产生耐药性的机会。”

研究人员仍然不知道这一效应背后的分子生物学机制，并打算在未来致力于这一问题的研究。“我们希望这将帮助我们更好地理解染色体不稳定性是如何产生的，以及在靶向癌症治疗期间耐药性是如何产生的。以及我们如何才能预防它。”Sotillo说。

来源:德国癌症研究中心

27.02.2020