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由Horacio Cabral教授领导的研究小组发现了一种构建基于蛋白质复合物的治疗方法。

卡布拉尔教授是纳米医学创新中心(iCONM)的客座科学家，也是东京大学工程研究生院生物工程系副教授。

这篇题为“通过条件稳定蛋白-蛋白相互作用的纳米IL-15超级激动剂通过精确的免疫调节根除实体肿瘤”的论文发表在2024年10月2日的《美国化学学会杂志》上。

蛋白质复合物是多种生物过程的关键调节因子，表现出独特的功能，使其成为治疗应用的有希望的候选者。例如，白细胞介素-15 (IL-15)可以与其受体α结构域(IL-15Rα)结合形成超激动复合物，通过促进IL-15向免疫细胞的递呈，有效激活抗肿瘤免疫。

然而，蛋白质复合物主要是通过动态的非共价相互作用形成的，导致其在生物环境中的不稳定性和有效时间短暂。因此，需要递送策略来介导蛋白质复合物的稳定递送。

目前的研究提出了一种聚合物斗篷，旨在帮助使用蛋白质复合物作为治疗剂，如加载IL-15/IL-15Rα复合物的原型配方所示。

聚合物涂层稳定了IL-15和IL-15Rα之间的蛋白-蛋白相互作用，有效地固定了复合物，使其与周围环境分离，并产生了具有增强功效的IL-15纳米超级激动剂。在小鼠模型中，纳米超激动剂表现出改善的药代动力学，并在静脉注射时稳定地递送完整的蛋白质复合物。

此外，由于聚合物斗篷的ph敏感性，纳米超级激动剂可以感知酸性肿瘤微环境并确保肿瘤选择性激活。在小鼠结肠癌模型中，纳米超激动剂在不引起免疫相关副作用的情况下使肿瘤深度发炎以消除癌细胞。

如本研究所示，IL-15/IL-15Rα复合物可被单体IL-15或蛋白酶等外部反应物质破坏，导致复合物在体内快速分解。

相比之下，聚合物斗篷将复合物联锁在一起，并在像血流这样的恶劣环境中保护其完整性。因此，在体内条件下，聚合物斗篷可以促进蛋白质复合物的稳定性和功能，这是获得治疗活性的关键。

与目前报道的递送蛋白质复合物的方法相比，这些方法主要是通过工程蛋白结构来产生稳定的融合蛋白，这种聚合物斗篷绕过了蛋白质工程技术设计和制造的复杂性。

此外，该系统可以很容易地扩展到除图示的IL-15/IL-15Rα复合物之外的其他蛋白质复合物有效载荷，作为通用平台。此外，得益于聚合物斗篷的ph敏感特性，该系统不仅介导了完整蛋白复合物的全身稳定递送，而且进一步实现了肿瘤靶向释放。

在基于IL-15的纳米超级激动剂中，聚合物涂层稳定了IL-15/IL-15Rα复合物，提供了抗肿瘤的超级激动剂效力，并且在ph控制下聚合物的脱涂层允许肿瘤特异性生物活性，从而减轻了毒性。

因此，与传统的基于融合蛋白的IL-15超级激动剂制剂相比，纳米超级激动剂实现了更安全的治疗。总之，聚合物斗篷为肿瘤靶向递送蛋白质复合物提供了一个流线型平台，它将激发进一步研究基于聚合物和纳米的方法，以促进蛋白质复合物作为治疗剂的翻译。