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一项新的研究表明，最广泛使用的抗真菌药物氮唑，通过触发细胞“自杀”程序，导致真菌病原体自我毁灭。这一发现详细说明了唑类药物如何通过细胞凋亡和巨噬等机制抑制麦角甾醇的产生，从而导致细胞死亡。这一发现提供了新的见解，有助于管理耐药性，改进保护食品安全和人类健康的策略。来源:SciTechDaily.com

埃克塞特大学领导的一项新研究表明，唑类抗真菌剂通过抑制麦角甾醇的产生，引发真菌病原体的自我毁灭，可能有助于对抗真菌耐药性，保护食物和健康。

科学家发现，世界上最常用的一类抗真菌药物可以使病原体自我毁灭。这一发现由埃克塞特大学领导，可以加强保障食品安全和保护人类健康的方法。

真菌感染导致全球作物产量损失高达四分之一。它们还对人体健康构成严重风险，对免疫系统受损的人来说可能是致命的。

即时通讯唑类杀菌剂的重要性

我们对付植物真菌病最有力的“武器”是唑类杀菌剂。这些化学产品占世界农业杀菌剂市场的四分之一，每年价值超过30亿英镑(约38亿美元)。抗真菌唑类药物也被广泛用于治疗对人类致命的致病性真菌，这在我们控制真菌疾病的尝试中增加了它们的重要性。

氮唑靶向病原体细胞中产生胆固醇样分子的酶，称为麦角甾醇。麦角甾醇是细胞生物膜的重要组成部分。唑类药物会消耗麦角甾醇，从而杀死病原体细胞。然而，尽管氮的重要性，科学家对病原体死亡的实际原因知之甚少。

埃克塞特大学的新见解

在今天(5月31日)发表在《自然通讯》上的一项新研究中，埃克塞特大学的科学家们发现了氮唑杀死致病真菌的细胞机制。

在BBSRC的资助下，Gero Steinberg教授领导的研究小组将活细胞成像方法和分子遗传学相结合，以了解为什么抑制麦角甾醇合成会导致作物致病菌酵母(Z. tritici)的细胞死亡。这种真菌会导致小麦的septoria leaf blotch，这是温带气候下的一种严重疾病，据估计，仅在英国，由于收成损失和杀菌剂喷洒，每年造成的损失就超过2.5亿英镑。

图1:在经过唑处理的稻瘟病菌细胞中，一个自噬体(绿色)正在“吃掉”一个细胞核(红色)。来源:Martin Schuster博士

唑类药物诱导细胞死亡的机制

埃克塞特大学的研究小组观察了活的小麦芽胞，用农用唑处理它们，并分析了细胞的反应。他们表明，先前公认的氮通过引起外细胞膜穿孔来杀死病原体细胞的观点并不适用。相反，他们发现，唑诱导麦角甾醇的减少增加了细胞线粒体的活性，线粒体是细胞的“发电站”，需要产生驱动病原体细胞中所有代谢过程的细胞“燃料”。虽然生产更多的“燃料”本身是无害的，但这个过程会导致更多有毒副产品的形成。这些副产品在病原体细胞中启动“自杀”程序，称为细胞凋亡。此外，麦角甾醇水平的降低还会触发第二种“自我毁灭”途径，导致细胞“自我吞噬”自己的细胞核和其他重要的细胞器——这一过程被称为巨噬(图1)。作者表明，这两种细胞死亡途径都支持唑类药物的致命活性。他们的结论是，唑类药物通过启动自我毁灭来驱使真菌病原体“自杀”。

更广泛的影响和未来的方向

作者发现了氮唑杀死稻瘟病菌病原菌的相同机制。由这种真菌引起的疾病导致高达30%的水稻死亡，而水稻是全球超过35亿人的重要粮食作物。研究小组还测试了其他针对麦角甾醇生物合成的临床相关抗真菌药物，包括特比萘芬、Tolfonate和氟康唑。所有这些都在病原体细胞中引发了相同的反应，这表明细胞自杀是麦角甾醇生物合成抑制剂的一般后果。

该研究的主要作者Gero Steinberg教授是埃克塞特大学细胞生物学教授兼生物成像中心主任，他说:“我们的发现改写了人们对唑类药物如何杀死真菌病原体的普遍理解。我们发现，唑类药物会触发细胞“自杀”程序，导致病原体自我毁灭。这种细胞反应在治疗两天后发生，表明细胞在接触了一段时间的唑类药物后达到了“不归路”。不幸的是，这让病原体有时间对唑类产生耐药性，这就解释了为什么真菌病原体对唑类的耐药性正在增强，这意味着它们更有可能无法杀死作物和人类中的这种疾病。

“我们的工作揭示了我们在世界各地的作物和人类病原体中最广泛使用的化学控制剂的活动。我们希望我们的研究结果对优化控制策略有用，从而挽救生命，确保未来的粮食安全。”

参考文献:“氮唑激活作物病原真菌中的I型和II型程序性细胞死亡途径”，自然通讯，2024年5月31日。DOI: 10.1038 / s41467 - 024 - 48157 - 9

合著者是埃克塞特大学的马丁·舒斯特博士和斯里德哈·基拉鲁博士。