2024-06-29 22:45 来源：本站编辑
来自麦克莱恩医院和合作机构的研究人员发现，PTSD和MDD患者的大脑区域、基因组层、细胞类型和血液中存在共同的、独特的分子变化，为治疗和诊断进步提供了新的见解。信贷:SciTechDaily
研究揭示了创伤后应激障碍和抑郁症的分子差异和相似性，突出了潜在的治疗靶点和生物标志物。
对多种生物过程的全面检查对于理解压力相关疾病的发展至关重要。最近，麦克莱恩医院的科学家与德克萨斯大学奥斯汀分校和利伯大脑发育研究所的合作者进行了一项研究，揭示了创伤后应激障碍(PTSD)和重度抑郁症(MDD)患者在大脑区域、基因组层、细胞类型和血液方面的共同和独特的分子变化。这些发现发表在《科学》杂志上，可能为创新治疗和生物标志物铺平道路。
“创伤后应激障碍是一种复杂的病理状况。我们必须从多个大脑区域和分子过程中提取信息，以捕捉起作用的生物网络，”主要作者Nikolaos P. Daskalakis医学博士解释说。
压力相关的疾病随着时间的推移而发展，源于遗传易感性和创伤性压力暴露之间相互作用引起的表观遗传修饰。尽管先前的研究已经确定了激素、免疫、甲基组和转录组等因素的影响，但创伤后应激障碍患者死后脑组织的有限可用性阻碍了对这些基于大脑的分子变化的全面理解。
“我们这项研究的主要目标是解释和整合创伤后应激障碍、抑郁症和神经典型对照的死后脑队列中的差异基因和蛋白质表达、表观遗传改变和途径活动，”资深作者、医学博士、博士、麦克林医院恐惧实验室抑郁和焦虑症和神经生物学部门的首席科学官兼主任、哈佛医学院精神病学教授克里·雷斯勒(Kerry Ressler)说。“我们基本上将电路生物学与强大的多组学工具结合起来，深入研究这些疾病背后的分子病理学。”
为此，研究小组分析了231名创伤后应激障碍、重度抑郁症和神经正常对照组的多组学数据，以及来自复制队列的114名个体的三个大脑区域的差异——内侧前额叶皮层(mPFC)、海马齿状回(DG)和杏仁核中央核(CeA)。他们还对118个PFC样本进行了单核RNA测序(snRNA-seq)，以研究细胞类型特异性模式，并评估了50,000多名英国生物银行参与者的血液蛋白，以分离与压力相关疾病相关的关键生物标志物。最后，将这些关键的基于大脑的疾病过程基因的重叠与基于全基因组关联研究(GWAS)的风险基因进行比较，以确定PTSD和MDD风险。
PTSD和MDD患者在mPFC中有相同的基因表达和外显子改变，但在表观遗传改变的定位上存在差异。进一步的分析表明，童年创伤和自杀史是这两种疾病分子变异的强大驱动因素。作者指出，重度抑郁症疾病信号与男性特异性结果的关联更强，这表明性别差异可能是疾病风险的基础。
跨区域、组学和/或特征的顶级疾病相关基因和通路涉及神经元和非神经元细胞的生物学过程。这些包括分子调节因子和转录因子，以及涉及免疫功能、代谢、线粒体功能和应激激素信号传导的途径。
德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院精神病学和行为科学系主任、研究员Charles B. Nemeroff医学博士说:“理解为什么有些人会患上创伤后应激障碍和抑郁症，而另一些人则不会，这是一个重大挑战。”“我们发现，患有这些疾病的人的大脑存在分子差异，尤其是在前额皮质。这些变化似乎会影响我们的免疫系统、神经的工作方式，甚至是压力荷尔蒙的行为。”
这项工作的基因组成部分建立在上个月由Ressler和Daskalakis等研究人员在《自然遗传学》(Nature Genetics)上发表的一项研究的基础上，在这项研究中，他们确定了基因组中95个与PTSD相关的位置或位点(包括80个新的)。他们的多组学分析发现了43种可能导致这种疾病的基因。
研究人员现在只能揭示顶级基因和GWAS研究中涉及的基因之间的有限重叠，强调了目前对疾病风险和潜在疾病过程的理解存在差距。相比之下，他们发现大脑多组学和血液标记物之间存在更大的相关性。
Daskalakis说:“我们的研究结果支持开发大脑信息血液生物标志物，用于实时分析。”
雷斯勒补充说:“这些生物标记物可以帮助克服目前在获得脑活检以推进新治疗方面的挑战。”
本研究的局限性包括死后脑研究的固有偏见，包括人群选择、临床评估、合并症和临终状态。作者还警告说，他们并没有完全描述所有的细胞亚型和细胞状态，未来的研究需要了解组学或大脑区域之间的分子信号对比。
研究小组计划利用这个数据库作为未来分析遗传因素如何与环境变量相互作用从而产生下游疾病影响的基础。
“更多地了解大脑中PTSD和MDD的分子基础，为发现更有效的治疗和诊断工具铺平了道路。”“这项工作之所以成为可能，是因为利伯研究所大脑储存库的大脑捐赠来自于那些死于这些疾病的亲人的家庭，”利伯大脑发育研究所临床科学副主任Joel Kleinman医学博士说。“我们希望我们的研究有一天能给那些与这些疾病作斗争的人及其亲人带来解脱。”
有关这项研究的更多信息，请参见对创伤后应激障碍和抑郁症的新分子见解。
参考:作者:Nikolaos P. Daskalakis、Artemis Iatrou、Chris Chatzinakos、Aarti Jajoo、Clara Snijders、Dennis Wylie、Christopher P. DiPietro、Ioulia Tsatsani、Chia-Yen Chen、Cameron D. Pernia、Marina solva - estruch、Dhivya Arasappan、Rahul A. Bharadwaj、Leonardo Collado-Torres、Stefan Wuchty、Victor E. Alvarez、Eric B. Dammer、Amy Deep-Soboslay、Duc M. Duong、Nick Eagles、Bertrand R. Huber、Louise Huuki、Vincent L. Holstein, Mark W. Logue, Justina F. lugenb
披露信息:Nikolaos P. Daskalakis是BioVie Inc.、Circular Genomics, Inc.和Feel Therapeutics, Inc.的科学顾问委员会成员;Daniel R. Weinberger是Pasithea Therapeutics和Sage Therapeutics的顾问委员会成员，从事不相关的工作;Duc M. Duong是ARC Proteomics的联合创始人，也是emtherapo Inc.的联合创始人和付费顾问;陈佳彦是Biogen Inc.的员工;Mohammad S. E Sendi从Niji Corp收取不相关工作的咨询费，Benjamin B. Sun是Biogen Inc.的员工和股东;Kerry J. Ressler从Alkermes获得咨询收入，并从Brainsway和武田获得赞助研究支持，并且是Janssen, Verily和Resilience Therapeutics的科学顾问委员会成员，从事不相关的工作。
经费:这项工作得到了NIMH、大脑与行为研究基金会、Stichting Universitas / Bontius基金会、荷兰研究理事会(NWO)基金和麦克莱恩医院的资助。
