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研究人员已经开发出一种生物材料疫苗配方，可以显著增强和扩展淋巴结扩张，从而改善免疫反应和疫苗对肿瘤的功效。通过在使用传统疫苗之前启动LN扩张，他们获得了更有效和持续的抗肿瘤反应。

一项新的研究表明，生物材料疫苗增强淋巴结扩张可以提高肿瘤疫苗的效力，这可能是一场革命规划未来疫苗的发展。

人体大约有600个淋巴结(LNs)。这些小的，豆状的器官容纳各种类型的血细胞和过滤淋巴液。疫苗可使注射部位附近的淋巴结暂时扩大，这种现象被认为反映了正在进行的疫苗免疫反应。尽管研究人员研究了接种疫苗后LN的早期扩张，但他们尚未研究LN的长期扩张是否会影响疫苗的效果。

新的研究成果

现在，科学家们已经找到了一种增强和延长LN扩张的方法，并研究了这种现象如何影响免疫系统和接种肿瘤疫苗的效果。在一种革命性的方法中，研究人员使用了一种生物材料疫苗配方，这种疫苗比标准对照疫苗能够实现更大、更持久的LN扩张。

虽然超大的ln保持了正常的组织结构，但它们表现出改变的机械特征，并承载了更多的各种免疫细胞类型，这些细胞类型通常参与对病原体和癌症的免疫反应。值得注意的是，在施用针对黑色素瘤特异性模型抗原的传统疫苗之前，“启动”淋巴结扩张导致小鼠更有效和持续的抗肿瘤反应。

免疫荧光染色显示，在生物材料mps疫苗的帮助下，小鼠的淋巴结显著扩大(图右)，旁边是接种疫苗后未治疗的对照小鼠的淋巴结(图左)。资料来源:哈佛大学威斯研究所

这项开创性的研究是由哈佛大学Wyss生物启发工程研究所、哈佛大学John a . Paulson工程与应用科学学院(SEAS)和罗氏集团(Roche Group)成员Genentech的科学家进行的。研究结果发表在《自然生物医学工程》杂志上。

研究详情及影响

“通过使用生物材料支架增强LN的初始和持续扩张，在很长一段时间内对它们进行无创监测，并深入研究它们的组织结构和免疫细胞群，我们将LN的持续扩张与更强大的免疫和疫苗接种反应紧密联系起来，”Wyss研究所创始核心教师David Mooney博士说，他领导了这项研究。“这为免疫学家开辟了一个新的研究前沿，并可能对未来的疫苗开发产生深远的影响。”

作者使用了一种被称为高频超声的方法来监测MPS和对照疫苗小鼠的单个淋巴结。上图为接种多磺酸粘多糖后第7天的一系列淋巴结。与对照疫苗接种后同时成像的淋巴结相比，所有淋巴结都明显扩大，并显示在底部一行。资料来源:哈佛大学威斯研究所

以前的工作和新的发现

Mooney在Wyss研究所和SEAS的团队之前已经开发出不同的生物材料支架作为癌症和感染疫苗的基质。在临床前动物模型和癌症患者的首次临床试验中，研究人员已经证明了生物材料疫苗配方在成功对抗肿瘤生长方面的潜力。但他们尚未研究他们的疫苗和其他人开发的疫苗如何影响LNs在疫苗注射部位排出泄漏的组织液的反应，以及如何影响LNs的组织结构、不同细胞类型及其基因表达，从而影响疫苗的效力。

在他们的新研究中，他们测试了先前开发的一种基于微尺度介孔二氧化硅(MPS)棒的疫苗配方，这种疫苗可以注射到肿瘤附近，并在皮肤下形成细胞渗透的3D支架结构。mps疫苗被设计成释放免疫细胞吸引细胞因子(GM-CSF)、免疫细胞激活佐剂(CpG)和肿瘤抗原分子，能够重新编程招募的所谓抗原呈递细胞，这些细胞在迁移到附近的LNs后，协调复杂的肿瘤细胞杀伤免疫反应。他们的新研究表明，这个概念有更多的方面。

“事实证明，基本mps疫苗的免疫增强功能通过持续扩大其整个器官结构，以及改变其组织力学和免疫细胞群和功能，积极改变LNs的状态，”第一作者Alexander Najibi博士说，他与Mooney一起完成了他的博士论文。

用超声波和纳米器件探测LNs

为了了解LNs对mps疫苗随时间的反应，研究小组应用了一种被称为高频超声(HFUS)的超声波成像技术。类似于通过临床超声波监测母亲子宫内发育的微小胎儿，HFUS在更小的范围内实现了对小动物(如小鼠)组织和器官解剖细节的非侵入性和非破坏性监测。使用HFUS，研究小组在接种mps的小鼠中追踪了100天以上的单个LNs。他们确定了持续到第20天的初始高峰扩张期，其中LN体积增加了约7倍，显著高于接受传统疫苗配方的动物。重要的是，在100天的时间过程中，mps接种小鼠的LNs虽然在这个扩增峰后体积有所减少，但仍明显高于传统接种小鼠的LNs。

当Najibi和他的团队使用纳米压痕装置研究LNs的机械反应时，他们发现，接种mps的动物的LNs虽然保持了整体的正常结构，但在某些地方却不那么僵硬，而且更粘稠。这伴随着一种蛋白质的重组，这种蛋白质负责组装和控制细胞的机械活性细胞骨架。有趣的是，穆尼的研究小组在早期的生物材料研究中表明，改变免疫细胞环境的机械特征，特别是它们的粘弹性，会影响免疫细胞的发育和功能。纳吉比说:“很有可能，为了适应mps疫苗诱导的显著生长，LNs需要变得更柔软、更粘稠，这在前馈过程中进一步影响免疫细胞的募集、增殖和分化。”

从免疫细胞接合到疫苗反应

有趣的是，在接种mps后，“先天免疫细胞”(包括单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和其他类型的细胞)的数量在扩大的LNs中首先达到峰值，这些细胞建立了针对病原体和不需要细胞的第一波免疫防御。树突状细胞(dc)的峰值延迟，通常以抗原的形式将信息从入侵的病原体和癌细胞转移到“适应性免疫细胞”，然后对产生抗原的入侵者发起随后的高度特异性免疫反应波。事实上，与dc一起，适应性免疫系统的T细胞和B细胞类型也开始达到它们的最高数量。Najibi评论说:“随着时间的推移，我们在扩大的LNs中检测到的免疫细胞群对mps疫苗的反应发生了明显的变化，这是非常有趣的，它重现了对传染性病原体的典型免疫反应。”

先天免疫细胞和dc也被称为“髓样细胞”，已知在早期扩张时与LN组织相互作用。为了进一步确定骨髓细胞对淋巴结扩张的影响，Mooney的团队与基因泰克免疫学和再生医学副总裁、淋巴结生物学和肿瘤免疫学专家Shannon Turley博士合作。特利说:“mps疫苗在淋巴结内引起了非同寻常的结构和细胞变化，从而支持了有效的抗原特异性免疫。”

通过从LN中分离髓系细胞并分析单个细胞的基因表达谱(单细胞RNA-seq)，研究小组能够重建LN扩增过程中髓系细胞群的明显变化，并在持续扩增的LN中鉴定出不同的DC细胞群，其基因表达的变化与LN扩增有关。此外，合作者发现接种mps后单核细胞的数量增加了80倍——在所有骨髓细胞类型中增加最多——并确定了“炎症和抗原呈递单核细胞”亚群作为促进LN扩张的有希望的候选细胞。事实上，当他们在接种疫苗后从小鼠循环血液中清除这些类型的单核细胞的特定亚群时，LN扩张的维持和T细胞对疫苗反应的时间发生了改变。

提高疫苗效力

研究小组探讨了LN扩张是否可以提高疫苗接种的有效性。与单独使用传统疫苗相比，使用无抗原mps疫苗“启动”LNs的免疫系统，然后以传统疫苗形式给予抗原，可显着提高抗肿瘤免疫能力并延长携带黑色素瘤小鼠的生存时间。穆尼说:“为后续使用各种配方的疫苗接种准备淋巴结可能是未来疫苗开发中容易实现的目标。”

“这种新发现的物理能力可以扩大淋巴结，并在更长的治疗过程中增强其各种免疫活动，使用设计巧妙且易于管理的生物材料，可以为患者的免疫疗法提供巨大的推动力。”这也是力学如何在生命系统的调节中发挥关键作用的另一个很好的例子，甚至免疫反应，很少有人认为物理线索是重要的，“Wyss创始董事Donald Ingber说，他也是哈佛医学院和波士顿儿童医院血管生物学的Judah Folkman教授，同时也是SEAS的Hansjörg Wyss生物启发工程教授。

参考文献:Alexander J. Najibi, Ryan S. Lane, Miguel C. Sobral, Giovanni Bovone, Shawn Kang, Benjamin R. Freedman, Joel Gutierrez Estupinan, Alberto Elosegui-Artola, Christina M. Tringides, Maxence O. Dellacherie, Katherine Williams, Hamza Ijaz, Sören m ller, Shannon J. Turley和David J. Mooney, 2024年5月6日，自然生物医学工程。DOI: 10.1038 / s41551 - 024 - 01209 - 3

该研究的其他作者有Ryan Lane、Miguel Sobral、Giovanni Bovone、Shawn Kang、Benjamin Freedman、Joel Gutierrez Estupinan、Alberto Elosegui-Artola、Christina Tringides、Maxence Dellacherie、Katherine Williams、Hamza Ijaz和Sören m ller。该研究由美国国立卫生研究院/国家癌症研究所资助(奖励# U54 CA244726和R01 CA223255)。